Personalisierte Adipositas-Prävention PAP-MV2022   
     
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  02/2018  
  PAP-MV - Projektziele

 
 

Projektziele

Aufgrund der hohen Komplexität der Fragestellung und der begrenzten Sachmittel steht im Mittelpunkt des Antrages das Ziel, die jetzigen Projektansätzen assoziierter Kerndisziplinen der einzelnen Fachgebiete im Rahmen einer interdisziplinären Sicht zu integrieren, insbesondere dann, wenn man die Arbeitswelt zur Tiergesundheit im Rahmen der Nutztierforschung mit dem Alltag einer Adipositas-Sprechstunde bzw. mit den Komplikationen einer fettsuchtbedingten Risikoschwangerschaft vergleicht. Unsere Konzeption adressiert fundamentale Aspekte des Metabolismus, bzw. der Adhärenz der übergewichtigen Individuen zur Gewichtsreduktion: über allem steht immer auch die Frage nach den epi-/genetischen Komponenten. Gibt es genetisch determinierte Persönlichkeitstrukturen (siehe das Marshmallow-Experiment), die eine höhere Adhärenz zeigen, wenn diesen Personen eine Therapie mit assoziiertem Belohnungsverzicht rational erfassbar und verständlich vorgestellt wird? Welche Rolle spielt der Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme vor dem Hintergrund von Unterschieden in der Chronobiologie eines Individuums ("Eulen" und "Lerchen"), die genetisch determiniert auch Stoffwechselvorgänge im Körper synchronisiert (Chronotyping). Die übergeordnete Herausforderung in der PAP-MV2022 Initiative besteht darin, Adipositas assoziierte Brainotypen auch über entsprechende Metabotypen zu definieren und voneinander abzugrenzen. Diese Studien stellen letztendlich die Basis für eine personalisierte Interventionsstrategie dar. Unser Ziel ist es das Adipositas Projekt PAP-MV2022 als tragfähiges Eliteprogramm der Gesundheitswirtschaft in MV der Jahre 2018-2022 zu etablieren. Unsere innovative Strategien verbunden mit langjährigen Expertisen haben das finale Ziel, eine Personalisierte Adipositas-Prävention-Strategie der Gesellschaft zu Beginn von 2022 zu präsentieren, die eventuell sogar als APP verfügbar sein könnte (Abb.3).

Abbildung 3

Spezielle Projektziele:

AP1 Die Stratifizierung adipöser Probanden soll in Untergruppen nach klinischen, epi-/genetischen bzw. psychologischen Gesichtspunkten erfolgen, die evtl. auch eine unterschiedliche Adhärenz zu personalisierten therapeutischen Maßnahmen zeigen könnten. Probanden beteiligen sich an einer 16/8 Diät mit und ohne Elektromyostimulation (EMS Training), stimmen einer SNP-Analyse, bzw. einer Generierung von iPS-Zellen zu. Die iPS-Zellmodelle werden in AP3, AP4 charakterisiert und in AP8 in-silico stratifiziert. Die Frage ist, ob Genomsequenzen von iPS-Zellmodellen in Verbindung mit funktionellen Studien es erlauben, Rückschlüsse auf überhöhte oder erniedrigte BMIs des Zellspenders schließen zu lassen. Neben der Frage nach genetischen Präformierungen wird ermittelt, ob sich psychologische Muster finden, die für oder gegen eine langfristige Teilnahme an Lebenstileinflussnahme sprechen.

AP2 In Studien zur Adhärenz Adipöser werden Probanden nach ihrer Persönlichkeitsstruktur klassifiziert. Hierzu wird die Behandlungsadhärenz zur änderung der Essgewohnheiten erfasst und bewertet. Diese Erfassung dient zusätzlich zur Subgruppenbildung im Rahmen der phänotypischen Charakterisierung im Arbeitspaket A1. Außerdem werden im Rahmen eines verhaltensanalytischen SORKC-Modells individuelle Verhaltensfaktoren (Verhaltensexzesse und -defizite) erarbeitet, um ein individuelles Genese-Modell der Adipositas aufstellen zu können. Es werden Verhaltensmaßnahmen erarbeitet, um die zuvor festgestellten Verhaltensdefizite und -exzesse wirkungsvoll modifizieren zu können. Nach Beendigung dieser Maßnahme erfolgen erneute Messungen der Adhärenz und des therapeutischen Outcomes. Die Ergebnisse der Messungen werden erneut mit der phänotypischen Charakterisierung in Zusammenhang gebracht.

AP3 Phänotyp-spezifische iPS-Zellmodelle werden für die Aufklärung molekularer Prozesse bei der Entstehung von Adipositas etabliert. Mit der Herstellung von Phänotyp spezifischen iPS Zellen (HRO iPSC Modell) werden die Genome der betroffenen Patienten/Probanden in ihrer Vollständigkeit und Funktionalität konserviert. Diese Zellmodelle dienen der funktionellen Analyse molekularer Prozesse auf der Ebene der Genregulation und des Intermediärstoffwechsels. Die HRO iPS-Zellmodelle ermöglichen umfangreiche vergleichende physiologische, genetische und epigenetische Analysen an differenzierten und undifferenzierten iPS Zellen von adipösen und nicht-adipösen Probanden Welche BMI assoziierten Merkmale die phänotypisch zu charakterisierenden iPSC Zellen aufweisen, wird eine zentrale Frage sein.

AP4 Stoffwechsel neural differenzierter Stammzellen. Die Untersuchungen zielen auf die Bedeutung des Stoffwechsels auf Proliferation neuraler Stammzellen und ihrer Differenzierung zu Nervenzellen und Gliazellen (de Lucia 2017). Dieser Einfluss wird in Zusammenhang mit vermuteten veränderten metabolischen Eigenschaften neuraler Stammzellen aus iPS Zellen der verschiedenen Spender (BMI > 40 im Vergleich zu BMI< 20, AP) herausgearbeitet. Immuncytochemische und molekularbiologische Untersuchungen dienen dem Nachweis von Proliferation und Apoptose. Ein epigenetisch bedingter Einfluss auf eine veränderte metabolische Ausstattung der Zellen erfolgt durch Analyse des Epigenoms sowie Transkriptoms (AP3 P1).

de Lucia C, Murphy T, Thuret S. Emerging Molecular Pathways Governing Dietary Regulation of Neural Stem Cells during Aging. Front Physiol. 2017

AP5 Murine Langzeitselektionsmodelle Die Dummerstorfer Mauslinien haben durch die Selektion auf Gewichtszunahme bzw. Laufleistung divergente Nährstoff- und Energiestoffwechsel entwickelt, die im Genom und Epigenom manifestiert sind (siehe z.B. Aksu 2007). Sie stellen ein polygenes Modell für Stoffwechseltypen dar. Die Klärung der genetischen und epigenetischen Unterschiede bei den stoffwechseldivergenten Linien sowie ihrer Antwort auf diätetische Auslenkung auf allen Ebenen der Genotyp-Phänotyp-Abbildung dient der Identifizierung von molekularen Pfaden des Nährstoffum/-ansatzes und prädisponierender Faktoren für Adipositas.

Aksu S, Koczan D, Renne U, Thiesen HJ, Brockmann GA. Differentially expressed genes in adipose tissues of high body weight-selected (obese) and unselected (lean) mouse lines. J Appl Genet. 2007;48(2):133-43. PMID: 17495347

AP6 Porcine Modelle für Stoffwechseltypen. In AP6 dienen porcine Modelle der Klärung der molekularer Faktoren für Merkmale der Körperzusammensetzung und Nährstoffansatzes sowie der Regulation molekularer Pfade in der Antwort auf diätetische Auslenkung vor dem Hintergrund unterschiedlicher genetischer Ausstattung und epigenetischer Prägung.

AP7 Bioinformatische Integration der Daten Sowohl in den murinen und porcinen Modellen als auch bei den iPS-Zellen werden Daten auf den Ebenen des Genoms, Epigenoms und Transkriptoms und z.T. des Mikrobioms erfasst. Zur biologischen Interpretation der Daten zielt AP7 auf die Integration der omics-Daten mit metabolischen Merkmalen sowie die funktionelle Annotation der relevanten Marker und Netzwerke. AP7 zielt auf die Aufklärung der genetischen und epigenetischen Grundlagen der metabolischen Diversität der Zell- und Tiermodelle, der molekulare Konsequenzen diätetischer Auslenkung vor dem Hintergrund dieser Diversität.

AP8 Charakterisierung der iPS Zellmodelle Im PAP-MV2022 Projekt wird folgende übergeordnete Frage gestellt: Welche wissenschaftlichen Möglichkeiten ergeben sich durch die Verwendung von iPS-Zellmodellen in der Adipositas-Forschung. Neben der Bestimmung des Gesamtgenomes, des Transkriptoms und des Proteoms stehen die iPS-Zellmodelle für funktionelle Studien zur Verfügung. Nach Erhalt der iPS Zellen werden die entsprechenden Stoffwechselwege vergleichend analysiert (Seahorse-Experimente in Verbindung mit P4). über die Verwendung Stoffwechsel-aktiver modifizierender in-house-Substanzen in AP3 (P1) werden iPS-Zellen im Rahmen einer vergleichenden Charakterisierung der Phänotypen der HRO iPS Adipositas-Zellmodellen unter sich und unter Einbindung des HAP1 Zellmodells gezielt pertubiert und bioinformatisch in AP8 analysiert. Eine zentrale Frage ist: Gibt es epi-/genetische und funktionelle Merkmale, die darüber entscheiden, ob die Genome dieser iPS-Zellmodelle zu Adipositas neigen oder nicht.

AP9 Strukturierte Promotion/ PostDoc Programm Die strukturierte Promotion bzw. das PostDoc Programm dient der Qualifizierung unserer Doktoranden und Post-Docs auf höchstem internationalem Niveau. Durch die strukturierte und fokussierte Ausbildung erlernen unsere Doktoranden und PostDocs die Entwicklung und Anwendung moderner Forschungsmethoden für die Beantwortung klinisch relevanter Fragestellungen. Sie üben sich tagtäglich in der Vernetzung von Detail-genauer und präziser Labor-/Forschungstätigkeit mit übergeordneten Zusammenhängen im Krankheitsgeschehen. Durch ständiges Hinterfragen der eigenen Arbeit und ein engmaschiges "Coaching" im Qualifizierungsprogramm reifen Wissenschaftler heran, die in der Lage sind, kreative Lösungen für komplexe Probleme zu finden. Unsere Absolventen sind damit bestens geeignet sich aktuellen Berufsanforderungen weltweit zu stellen und diese in ausgezeichneter Weise zu erfüllen. Sie erhalten das nötige Rüstzeug für die eigenverantwortliche Planung ihrer weiteren Karriere.


Final soll die biologische Interpretation der in den klinischen Projektteilen erhobenen anamnestischen und pathophysiologischen Befunde sowie der Daten aus den Experimenten mit iPS-Zellen und Tiermodellen es ermöglichen, mittels biostatistischer Analysen Faktoren und Biomarker für eine Differenzierung der Stoffwechseltypen anzeigen. Darüber hinaus sollen bioinformatische Ansätze zur funktionellen Annotation der genetischen und epigenetischen Polymorphismen sowie die Integration der auf verschiedenen Ebenen vom Genotyp bis Phänotyp erhobenen Daten funktionelle und regulatorische Netzwerke aufzeigen, die Ursachen und Konsequenzen der divergenten Stoffwechseltypen und diätetischen Auslenkungen erklären.

Im Mittelpunkt steht der MV Exzellenz-Initiative steht das Ziel, eine Konzeption auszuarbeiten, die es erlaubt, der Entstehung der Adipositas entgegen zu wirken. Hierzu steht im Mittelpunkt die Effizienz der therapeutischen Intervention (Adhärenz) nicht nur zu verbessern, sondern insbesondere eine Adipositas-Prävention schon vor Beginn einer Schwangerschaft möglich zu machen. Die intellektuelle Herausforderung besteht darin, Adipositas-Patienten in Subgruppen mit unterschiedlichen Persönlichkeitsstrukturen und Metabolismus zu gruppieren.