Personalisierte Adipositas-Prävention PAP-MV2022   
     
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  02/2018  
  PAP-MV2022 Arbeitspaket  
 

Arbeitspaket 1 - Stratifizierung Adipöser Probanden

Adipositas-Patienten, die über Jahre von Herrn Prof. Schober in der Südstadtklinik Rostock behandelt werden, bestätigen seine persönlichen Erfahrungen, Menschen mit Adipositas scheinen Hunger- und Sättigungssignale schlechter wahrnehmen zu können und zeigen zudem im Vergleich zu normalgewichtigen Personen ein mehr emotionales und externales Essverhalten. Es soll geprüft werden, ob es unterschiedliche Adipositas-Subtypen auf Stoffwechsel-, auf molekulargenetischer und auf psychologischer Ebene gibt, die eventuell unterschiedliche Adhärenzen zu therapeutischen Eingriffen zeigen könnten. Der Zielstellung, eine 16/8 Diät favorisieren zu wollen, beruht auf eine Pilotstudie mit dem HRO Probanden HRO_01, der seit März 2016 seinen BMI von 33,3 auf 28,6 mittels einer strikten 16/8 Diät plus einem wöchentlichen 20-minütigen EMS Trainings reduziert hat. Lässt sich diese Einzelbeobachtung auf andere Probanden übertragen und welche Widrigkeiten ergeben sich vornehmlich?

 

Ziele: Lassen sich adipöse Patienten in Untergruppen nach klinischen, epi-/genetischen bzw. psychologischen Gesichtspunkten unterteilen, die eventuell auch eine unterschiedliche Adhärenz zu personalisierten therapeutischen Maßnahmen zeigen? Mit Unterstützung von AP2 sollen Probanden nach ihrer Persönlichkeitsstruktur subklassifiziert werden. Gezielt werden u.a. Probanden angesprochen, die gegebenenfalls an einer 16/8 Diät mit und ohne Elektromyostimulation (EMS Training) teilnehmen wollen, die sich einer SNP-Analyse unterziehen lassen wollen, und die einer Generierung von IPSC Zellen zustimmen. Insgesamt sollen 10 IPSC Zellmodelle (7 von adipösen und 3 von untergewichtigen Probanden) erstellt werden. Die IPSC Modelle werden in AP3 und AP4 charakterisiert und in AP8 in-silico stratifiziert. Die Frage ist, ob Genomsequenzen von IPSC Zellmodellen in Verbindung mit funktionellen Studien es erlauben, Rückschlüsse auf überhöhte oder erniedrigte BMIs des Zellspenders schließen zu können.

 

T1.1 - Maßnahme 1: Brainotypen der Adipositas Probanden

Monat 1-6

Über gezielte Fragebögen in Zusammenarbeit mit A2 soll evaluiert werden, wie divergent und konvergent die Adipositas-Kohorte am Südstadt-Klinikum sich im Essverhalten, in der sportlichen Betätigung und im Sozialstatus verhält. Lassen sich Brainotypen bestimmen? Psychologische Kriterien hinsichtlich Parameter für eine hohe Adhärenz hinsichtlich einer therapeutischen Intervention werden mit Unterstützung von A2 ermittelt. Probanden werden identifiziert, die für eine Zellspende in Frage kommen, bzw. Probanden, die an einer 16/8 Diät sich beteiligen wollen, bzw. EMS Training machen wollen. Das Studiendesign beruht auf eine Vorab-Pilotstudie, in der ein Whole Genome sequenzierter Proband (Proband HRO-01) eine 16/8 Diät und eine Elektromyostimulation über 18 Monate durchgeführt hat.

 

M1.1 - Meilenstein 1: Vergleich klinischer Parameter der Adipositas Gruppe

Monat 6

Es werden mit Hilfe von A2 über Befragungen Subgruppen aufgrund von Persönlichkeitsmerkmalen erstellt und mit den individuellen klinischen Parametern verglichen. Aufgrund der BMI-Werte der Patienten, der jeweiligen Subgruppe zugehörig, werden Probanden gesucht, die bereit sind, IPSC Zellmodelle erstellen zu lassen. Von der beteiligten Patientengruppe werden Single Nukleotide Polymorphismen (SNPs) in Zusammenarbeit mit A3 bestimmt und mit den Genomdaten der IPSC Zellmodelle in A8 verglichen.

D1.1 Ergebnis 1: Auswahl der IPSC Spender

Monat 6

Die Probanden, die Zellen für die IPSC Generierung zur Verfügung stellen, sind ausgewählt.

 

 

T1.2 Maßnahme 2: 16/8 Diät-Kohorte

Monat 6-18

In einer weiteren Umfrage werden Patienten befragt, ob Sie an einer 16/8 Diät (Moro T et al., 2016) teilnehmen wollen, mit oder ohne einer wöchentlichen EMS Trainingseinheit. Entscheidend soll sein, dass in Erfahrung gebracht wird, welche psychologischen Unterschiede vorliegen, Hindernisse auftreten, die eine 16/8 Diät nicht umsetzbar erscheinen lassen. Deshalb soll hier in einem partizipatorischen Stufenprozess ermittelt werden, welche Maßnahmen die Probanden vorschlagen, die aus deren Sicht erforderlich wären, um eine 16/8 Diät auch durchführen zu können.

Maßnahme-Zeitraum: Monat 1 bis Monat 42

M1.2 Meilenstein 2: Erfassung der Adhärenz

Monat 30

Es wird dokumentiert, welche Kriterien überhaupt erfüllt sein müssen, damit eine 16/8-Diät durchgeführt werden kann

D1.2 Ergebnis 2: Dokumentierte Adhärenz der 18/6-Diät

Monat 36

Nach 36 Monaten der Projektlaufzeit wird dokumentiert, inwieweit eine 16/8 Diät realisiert werden konnte.

 

T1.3 Maßnahme 3: Durchführung der Diätstudie

Monat 18-42

Es werden in unserem Projekt unterschiedliche Gruppen gebildet, die Zuordnung der Personen erfolgt nicht randomisiert, sondern aufgrund unserer Fragebögen:

I. Kontrollgruppe Schober (alters und geschlechtsgematcht mit gleichem BMI).

II.Sondergruppe Probanden, von denen wir IPSC Zellen erstellt haben

III.Gruppe 16/ 8 Diät ohne EMS

IV.Gruppe 16/ 8 Diät mit EMS

V.Gruppe Schober I aber mit Tracker

Die Laufzeit der 16/8 Diät umfasst eine Eingewöhnungszeit und dann eine Zeit der Durchführung.

M1.3 Meilenstein 3: Verlaufsmessungen der Fettsäure-Mobilisierung

Monat 6

Es wird bestimmt, welche Antihunger-Maßnahmen zu einer Verringerung der Fettsäure-Mobilisierung führt.

 

D1.3 Ergebnis 3: Verlaufskurven der Fettsäure-Mobilisation

Monat 6

Es wird hier unter Laborbedingungen geprüft, ab wann bei der 16/8 Diät eine Fettmobilisation bei Hungerinterventionen eingeschränkt wird.

 

T1.4 Maßnahme 4: Proband HRO-01Studien zur Nahrungskarenz

Monat 1-6

Proband HRO-01 hat sich bereit erklärt, sich zur Verfügung zu stellen, um zu prüfen, wie die Fettverbrennung durch verlängerte Fastenzeiten (auf 24 Stunden verteilt) sich am besten induzieren lässt. Hierzu wird dem Probanden HRO 01, der schon vollständig sequenziert ist, ein Zugang gelegt und dann wird durch stündliche Blutentnahme gemessen wie die 16/8 Diät auf seinen Fettstoffwechsel wirkt. Die Frage ist ab wann setzt die Fettsäure-Mobilisation ein. Die Frage stellt sich ja auch, ob eine kleine Antihunger-Intervention sofort zur Einstellung der Lipolyse führt.

 

M1.4 Meilenstein 4: Vergleich klinischer Parameter der Adipositas Gruppe

Es werden mit Hilfe von A2 über Befragungen Subgruppen aufgrund von Persönlichkeitsmerkmalen erstellt und mit den individuellen klinischen Parametern verglichen. Der Stoffwechsel der Probanden wird anhand folgender biochemischer Parameter definiert: ASAT, ALAT, Gamma-GT, AP, Chol. HDL, LDL, Triglyzeride, Insulin , C-Peptid, BZ, HbA1c, LH, FSH, Testosteron, Östradiol, Androstendion, Cortisol, hs CRP, IgF-1, TSH, freie Fettsäuren. Aufgrund der BMI-Werte der Patienten, der jeweiligen Subgruppe zugehörig, werden Probanden gesucht, die bereit sind, IPSC Zellmodelle erstellen zu lassen. Von der beteiligten Patientengruppe werden Single Nukleotide Polymorphismen (SNPs) in Zusammenarbeit mit A3 bestimmt und mit den Genomdaten der IPSC Zellmodelle in A8 verglichen. Eine metabolische Charakterisierung erfolgt über die o.g. Parameter.

 

Monat 6

 

 

D.1.4 Ergebnis 4: Auswahl der iPSC Spender

 

Die Probanden, die Zellen für die iPSC Generierung zur Verfügung stellen, sind ausgewählt. Insgesamt sollen 10 iPSC Zellmodelle (7 von adipösen und 3 von untergewichtigen Probanden) erstellt werden.

 

Monat 6

 

 

T1.5 Maßnahme 5: Risikostratifizierung bei Adipositas

Monat 1-42

Eine Adipositas in der Schwangerschaft erhöht das Morbiditätsrisiko für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen und Gestationsdiabetes. Die Manifestation dieser Erkrankungen korreliert mit dem Lebenszeitrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Typ 2 Diabetes. Die Schwangerschaft entspricht einer Belastungssituation, die eine Abschätzung des langfristigen Morbiditätsrisikos ermöglicht. Ziel ist die Prädiktion von kardiovaskulären und metabolischen Langzeitrisiken adipöser Patientinnen mit neu zu charakterisierenden Biomarkern (genetisch, epigenetisch, metabolisch, AP3) sowie spezifischen Ernährungs- und Verhaltensmustern (AP2). Mit einer individualisierten Risikostratifizierung adipöser Patienten könnten zukünftig Präventionsmaßnahmen zielgerichtet eingesetzt werden.

Die Untersuchungen adipöser Schwangerer ab ca. 20. Schwangerschaftswoche umfasst:

1.Verhaltensanalysen mittels strukturierter Interviews zum Ernährungsverhalten und Lebensstil, Ernährungs- bzw. Energiebilanzierung und Feststellung des Fettverteilungstyps (siehe AP2)

2.phänotypische Charakterisierung der Probanden durch Untersuchung von maternalen, plazentaren und fetalen Proben. (relevante metabolische, endokrine und inflammatorische Parameter). Zusätzlich Validierung der mittels AP3 gewonnenen Ergebnisse bzgl. genetischer und epigenetischer Faktoren.

3.Umfassende Erhebung und Dokumentation klinischer Daten unter besonderer Berücksichtigung der o.g. Surrogatparameter. Korrelation mit den aus Punkt 2 gewonnenen Ergebnissen. Ziel ist die Statifizierung einzelner Adipositas-Risikogruppen.

4.Lifestyle-Intervention zur Primärprävention bzgl. einer Adipositas beim Kind.

 

M1.5 Meilenstein 5: Probanden Evaluation

 

Durchführung einer fachlich supervidierten Ernährungsanalyse unter Berücksichtigung folgender Parameter: Ernährungsverhalten, qualitative und quantitative Nahrungszusammensetzung, zeitl. Verteilung der Nahrungsaufnahme, Wissensstand bzgl. einer ausgewogenen Ernährung, Energiebilanzierung mit Erfassung der körperlichen Aktivität (Aufnahme, Verbrauch), Exploration des Körperfettanteils und des Fettverteilungsmusters (Waist-Hip Ratio, Taillenumfang), Erfassung soziodemographischer Merkmale.

Verwendung standardisierter und evaluierter Fragebögen (AP2)

 

Monat 18

 

 

M1.6 Meilenstein 6: Phänotpyische Charakterisierung der Probanden

 

Nachfolgende Proben wurden entnommen:

Mutter: serielle Blutentnahmen bei Studieneinschluss und zum ZP 28 sowie 34 Schwangerschaftswochen, bei Entbindung und 6 Wochen post partum (EDTA, Serum) Plazenta: zentrale Entnahme eines ca. 2x2cm großen, die gesamte Plazentatiefe umfassenden Gewebeblocks zur Herstellung von FFPE-Präparaten und teilweisen Lagerung bei -80°C. Fet: post partum Entnahme von Nabelschnurblut (EDTA, Serum)

Durchzuführende Untersuchungen:

-Fetales Wachstum: Leptin, IGF-1, IGF-2, GHRH, hPGH, hPL (Plazentamasse), CRH, FGF2, VEGF, Blutbild

-Kardiovaskuläre und metabolische Faktoren: Triglyceride, HDL, LDL, Insulin- und C-Peptidkonzentration, Serumglucoseprofil, oGTT, HbA1c

-Inflammation und Stress: CRH, IL-6, hsCrP

-Analysen am Plazentagewebe: ROS-Analyse; Glutathion, NAPDH, Glutathionperoxidase, Malondialdehyd, Nitrat, Nitrit, Glycogen, Lipide

-SNP-Analysen, Untersuchung von Methylierungsmustern einzelner Gene entsprechend der Ergebnisse aus A3

 

Monat 18

 

M1.7 Meilenstein 7: Klinische Charakterisierung der Probanden

 

Dokumentation der im Rahmen der klinischen Standarduntersuchungen erfassten Parameter: maternaler Blutdruck, Beurteilung des Augenhintergrundes, Untersuchung der Schilddrüsenfunktion (TSH), Kontrolle des Glucosestoffwechsels (Blutzucker), Proteinurie, Gewichtsentwicklung.

 

Monat 18

 

D1.5 Ergebnis 5: Einschluss der Probandinnen (Rekrutierungsphase)

 

Erkenntnisse aus Interviewstudie: Ziel ist der Einschluss von ca. 150 Probanden mit einem prägraviden BMI ≥35 kg/m2 (= Adipositas III. und IV.). Bei einer Prävalenz von ca. 4% werden an der Rostocker UFK ca. 120 Fälle jährlich betreut. Das Rekrutierungsziel dürfte nach ca. 18 Monaten erzielt sein.

 

Monat 18

 

M1.8 Meilenstein 8: Verlaufskontrollen der fetoplazentaren Einheit

 

Mindestens alle vier Wochen sonographische Erhebung einer fetalen Biometrie (AU, KU, FL) einschließlich dopplersonographischer Untersuchung nachfolgender Blutgefäße: Aa. uterinae bds., A. umbilicalis, A. cerebri media, ggf. Ductus venosus, sonographische Beurteilung der Plazenta (Dicke, Morphologie, Sitz) und der Fruchtwassermenge (amnion fluid index, max. vertical pocket), Kardiotokographie.

 

Monat 18

 

T1.6 Maßnahme 6: Schwangerschaftskomplikationen vs. Komorbiditäten

Monat 30-42

Vergleich adipositasbedingter Schwangerschaftskomplikationen mit im Alter auftretenden adipositasbedingten Morbiditäten.

 

M1.9 Meilenstein 9: Postpartale Untersuchungen

 

Erhebung folgender neonataler und plazentarer Parameter: Geburtsgewicht des Kindes, Bestimmung des Fettverteilungsmusters, postnatale Blutzuckerwerte, APGAR, NSApH, Plazenta-Morphometrie (Dicke, Gewicht (getrimmt), Höhe und Breite), bei Gestationsdiabetes oGTT-Wiederholung nach 8 Wochen, bei hypertensiver Schwangerschaftserkrankung Blutdruckkontrolle nach 8 Wochen.

 

Monat 5

 

M1.10 Meilenstein 10: Postpartale Untersuchungen

 

Erhebung folgender neonataler und plazentarer Parameter: Geburtsgewicht des Kindes, Bestimmung des Fettverteilungsmusters, postnatale Blutzuckerwerte, APGAR, NSApH, Plazenta-Morphometrie (Dicke, Gewicht (getrimmt), Höhe und Breite), bei Gestationsdiabetes oGTT-Wiederholung nach 8 Wochen, bei hypertensiver Schwangerschaftserkrankung Blutdruckkontrolle nach 8 Wochen.

 

wie M1.9, aber späterer Zeitpunkt

 

Monat 18

 

D1.6 Ergebnis 6. Vollständige Asservierung der Blut- und Gewebeproben

 

Monat 23

 

D1.7 Ergebnis 7: Entbindung aller eingeschlossenen Probanden ist erfolgt

 

Monat 23

 

M1.11 Meilenstein 11: Postpartale Untersuchungen

 

Erhebung folgender neonataler und plazentarer Parameter: Geburtsgewicht des Kindes, Bestimmung des Fettverteilungsmusters, postnatale Blutzuckerwerte, APGAR, NSApH, Plazenta-Morphometrie (Dicke, Gewicht (getrimmt), Höhe und Breite), bei Gestationsdiabetes oGTT-Wiederholung nach 8 Wochen, bei hypertensiver Schwangerschaftserkrankung Blutdruckkontrolle nach 8 Wochen.

 

wie M1.10, aber späterer Zeitpunkt

 

Monat 30

 

D.1.8 Ergebnis 8: Ergebnis der Nachsorgeuntersuchungen

 

Ergebnisse zum maternalen und fetalen Outcome.

 

Monat 36

 

D1.9 Ergebnis 9: Laboruntersuchungen asservierten Biomaterialien liegen vor

 

Monat 40

 

 

M1.12 Meilenstein 12: Schwangerschaftskomplikationen vs. Comorbiditäten

 

Vergleich adipositasbedingter Schwangerschaftskomplikationen mit im Alter auftretenden adipositasbedingten Morbiditäten.

 

Monat 42

 

 

 

D1.10 Ergebnis 10: Auswertung der Biomarkeranalysen

 

Gemeinsame Auswertung der Ergebnisse mit dem Ziel einer Stratifizierung unterschiedlicher Adipositas-Typen.

 

Monat 42