Personalisierte Adipositas-Prävention PAP-MV2022   
     
   Personalisierte Adipositas-Prävention 
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  02/2018  
  PAP-MV - Aufgaben der Partner

 
 

Funktion der beteiligten Partner, inklusive Vorarbeiten:

Unsere PAP-MV2022 Konzeption inkludiert einzigartige wissenschaftliche und klinische Expertisen, umgeben von langjährigen Entwicklungen wie die jetzige Infrastruktur des Leibniz-Institutes sowie die Einzigartigkeit der Dummerstorfer Langzeitmäuse als auch das Potential des Schweine-Modells als System mit einem dem Menschen vergleichbaren Stoffwechsels. Das Institut für Immunologie (P1) hat mit allen beteiligten Institutionen schon langjährig in unterschiedlichen Projekten zusammenarbeitet, dokumentiert durch zahlreiche Publikationen. Zum Beispiel konnte die Wertigkeit des HAP1 Systems sowie die biologischen Eigenschaften von FP13 auf die oxidative Phosphorylierung schon im Seahorse-Verfahren zusammen mit dem FBN dokumentiert werden, Abb 4. In einem Pilotexperiment wurde am Beispiel von SETDB1, einer Histon H3-Lysin9 Methyltransferase, getestet, ob der Knockout von Genen, welche an epigenetischer Regulation beteiligt sind, im HAP1-Zellsystem zu einem veränderten Metabolismus führt. Tatsächlich erhöht sich die mitochondriale Atmung in den SETDB1 Knockout-Zellen gegenüber den Wildtypzellen deutlich. Dieser Effekt verschwindet bei gleichzeitiger Behandlung mit der Adamantylverbindung FP13, einer Kandidatensubstanz (Abb. 4), welche u.a. die KRAB-vermittelte transkriptionelle Repression in Reportergen-Testsystemen hemmen kann (bisher nicht veröffentlicht). Bei der Glykolyse unterscheiden sich die Knockout-Zellen kaum von den Wildtypzellen. Die Substanz FP13 hat keinen deutlichen Einfluss auf die Glykolyse.

Abbildung 4

Das PAP-MV2022-Konsortium besteht aus sechs Partnern (P1-P6), sowie zwei assoziierten Partnern. Herr Prof. Schambach (Medizinische Hochschule Hannover) erstellt als Kooperationspartner die iPS Zellmodelle (siehe beigefügtes LoI). Herr Prof. Schober (Klinik für Innere Medizin I, Klinik Südstadt Rostock) inkludiert seine Adipositas-Patienten in Kooperation mit P2.

P1 koordiniert das Projekt mit technischer Unterstützung einer E8 Vk 0,5. Er leitet zusammen mit Herrn Dr. Lorenz (AG P1) die Arbeitsgruppe mit dem Arbeitsprojekt AP3, welches als zentrale Aufgabe die Charakterisierung von iPS-Zellmodellen und deren Differenzierung in Adipoyzten übernommen hat. Die Transkriptom-Analysen werden von Herrn Dr. Koczan (AG P1) durchgeführt, die Proteom-Analysen im Proteom-Zentrum Rostock (Leitung Prof. Glocker (P6). Die bioinformatische Auswertung erfolgt durch Herrn Steinbeck (AG P1, siehe AP8).

P2 und Herr Prof. Schober Chefarzt der Klinik für Innere Medizin I an der Klinik Südstadt Rostock (KSR) als assoziierter Kooperations-Partner rekrutieren die adipösen Probanden bzw. stellen klinische Daten, Gewebe- und Blutproben zur Verfügung.

P3 untersucht die Behandlungsadhärenz zur änderung der Essgewohnheiten und ermittelt die Persönlichkeitsstrukturen. In einem weiteren Schritt erhalten adipöse Patienten im Rahmen eines Seminars Informationen über die Erkrankung der Adipositas (Partizipatorische Edukation) In einem dritten Schritt werden im Rahmen eines verhaltensanalytischen SORKC-Modells individuelle Verhaltensfaktoren (Verhaltensexzesse und -defizite) erarbeitet, um ein individuelles Genese-Modell der Adipositas aufstellen zu können. Ausgehend von diesem Genese-Modell werden die individuell bestehenden Verhaltensfaktoren im Rahmen einer Kurzzeit-Beratung, bestehend aus fünf strukturierten Sitzungen fokussiert und im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung Verhaltensmaßnahmen erarbeitet, um die zuvor festgestellten Verhaltensdefizite und -exzesse wirkungsvoll modifizieren zu können (Individuelle Beratung). Nach Beendigung dieser Maßnahme erfolgt eine erneute Messung der Adhärenz und des therapeutischen Outcomes (Erfassung individueller Adhärenz) Diese Messung wird 12 Monate später wiederholt (Individuelle Partizipation). Abschließend steht die finale Bewertung der Adhärenz.

P4 Am FBN ist eine Routine für die Auswertung von NGS und Mikroarray-Daten etabliert. Darüber hinaus besteht umfangreiche Erfahrung in der Anwendung von Tools zur Datenintegration und funktionellen Annotation. Zootechnische, physiologische und molekularbiologische Daten der iPS-Zellen sowie der Tiermodelle werden analysiert. Das FBN untersucht porcine und murine Modelle zur Klärung molekularer Pfade der Nährstoffutilisation und Antwort auf diätetische Auslenkung (hohe Isoglukose-Zufuhr) vor dem Hintergrund unterschiedlicher genetischer Ausstattung und epigenetischer Prägung. Das FBN hat Langzeitselektionslinien von Mäusen für Gewicht und Laufleistung etabliert, die polygene Modelle für Stoffwechseltypen darstellen. Die Klärung der genetischen und epigenetischen Unterschiede zwischen den Linien sowie ihrer Antwort auf diätetische Auslenkung entlang der Genotyp-Phänotyp-Abbildung dient der Identifizierung von molekularen Pfaden des Nährstoffum/-ansatzes und prädisponierender Faktoren für Adipositas. Das Phänomen der fetalen Programmierung und transgenerationeller Vererbung von epigenetischen Modifikationen wird am Mausmodell untersucht. Diese Erkenntnisse haben bedeutende Implikationen für die Epidemiologie von Adipositäs beim Menschen. Aufgrund der ähnlichkeit des humanen und porcinen Stoffwechsels ist das Schwein ein Modell für die Klärung molekularer Mechanismen des Metabolismus. Porcine Modelle, die sich durch unterschiedliche genetische Veranlagung für Futterverwertung bzw. durch unterschiedliche metabolische Prägung, auszeichnen werden untersucht. Ausgehend von der Hypothese, dass Individuen über einen genetisch determinierten, epigenetisch geprägten Nährstoffbedarf, -an/-umsatz verfügen, werden die Konsequenzen gezielter diätetischer Auslenkung untersucht. Vergleichende Analysen in Tiermodellen und Patienten bzw. deren Zellen, trägen zur Entwicklung der humanen iPS-Zellen als individuelle Modelle für metabolische und nutrigenomische Analysen bei.Ferner ist das FBN verantwortlich für die Bestimmung von Parametern des Energiestoffwechsels mittels Seahorse-Technologie in einer zentralen Maßnahme bei Zellen der Tiermodelle sowie der von Patienten abgeleiteten iPS-Zellen. Außerdem werden bioinformatische Analysen zur funktionellen Annotation von Marker für metabolische Merkmale und nach deren Maßgaben funktionelle Studien von Kandidatengenen etwa mittels CRISPR/CAS9 durchgeführt. Ein PostDoc wird für die Leitung einer Nachwuchsgruppe "Epigenetics and Fetal Programming", die im FBN ab Monat 37 eingerichtet wird, qualifiziert und zur Habilitation geführt. Drei Promotionsarbeiten werden im Rahmen der Arbeitspakete am FBN mit Schwerpunkt auf das Maus- bzw. Schweinemodell und die bioinformatischen Analysen angelegt.

P5: Das Projekt zur Evaluation individueller bzw. probandenspezifischer Eigenschaften von übergewichtigen im Vergleich zu normalgewichtigen Personen wird innerhalb dieses Arbeitspakets Daten auf zellulärer sowie molekularer Ebene zum Proliferationsverhalten neuraler Stammzellen und deren Differenzierung zu Nerven- und Gliazellen generieren. Diese Daten sind in Zusammenhang mit bekannten Korrelationen von übergewicht und einer verringerten lebenslangen Neurogenese von klinischer sowie gesundheitspolitischer Bedeutung. Ausgehend von selektierten neuralen Stammzellen sollen in einem ersten Teilvorhaben diese Zellen auf mögliche gruppenspezifische/BMI korrelierte Eigenschaften hinsichtlich ihres Proliferationsverhaltens unter Standardbedingungen untersucht werden, ergänzt durch Untersuchungen in Zusammenarbeit mit AP8 (P1) sowie in Kooperation mit dem AP7 (P4). Im zweiten Schritt werden entsprechende Untersuchungen zum Differenzierungsverhalten der neuralen Stammzellen in Richtung Nerven- und Gliazellen durchgeführt, ebenfalls ergänzt durch Untersuchungen in Zusammenarbeit mit AP8 (P1) sowie in Kooperation mit dem AP7 (P4).

P6: Von besonderer Wichtigkeit im PAP-MV2022 Projekt sind die Ausbildungs- und Qualifizierungsmaßnahmen, die den PA-, BSc-, MSc-Studenten, Doktoranden und PostDocs sowie den ärztlichen und sonstigen Wissenschaftlern angeboten werden. Diesem Umstand wird mit der Einrichtung eines eigenen Arbeitspakets (AP 9) Rechnung getragen. Das Ausbildungs- und Qualifizierungsprogramm umfasst 6 Module, die sich in ihrer Konzeption bewusst an bereits existierenden Promotionsstudiengängen bzw. Graduiertenschulen orientieren. Dabei wird das Niveau sowie der Umfang des zu absolvierenden Lehrangebots den entsprechenden Leistungs- und Erfahrungshorizonten der unterschiedlichen Absolventen (PA-, BSc-, MSc-Studenten, Doktoranden und PostDocs) angepasst. Die am Lehr- und Qualifizierungsangebot beteiligten Hochschullehrer im PAP-Projekt sind an einer Vielzahl von BSc-, MSc- und Promotionsstudiengängen beteiligt (siehe Qualifizierungsmaßnahmen), aus denen die MSc-Studenten, ärzte, Doktoranden und PostDocs für das PAP-Projekt rekrutiert werden können. Prof. Glocker ist Ansprechpartner für die PA Ausbildung, die im Rahmen der Ausbildungskooperation mit der University for Applied Sciences Aarhus, Dänemark angeboten wird und Sprecher des strukturierten Promotionsstudiengangs der Universitätsmedizin Rostock. Gleichzeitig spiegelt diese Breite auch die Fülle an Themenbereichen, die im PAP-Projekt thematisch gebündelt wird, wider (s. Abbildung 5).

Abbildung 5

Die Studenten werden in den entsprechenden Hochschulen eingeschrieben sein und absolvieren ihre Studiengänge gemäß der vorliegender Studien- bzw. Promotionsordnungen. Der Arbeitsaufwand des Lehrprogramms ist an die Laborerfordernisse angepasst, so dass es zu keinen Einschränkungen in der Bearbeitung der jeweiligen Forschungsprojekte kommen wird. Durch die teils verpflichtende Teilnahme und Inanspruchnahme der Qualifizierungsmaßnahmen werden den PA-, BSc-, MSc-Studenten, Doktoranden und sonstigen Wissenschaftlern Fähigkeiten und Kenntnisse auf höchstem Niveau vermittelt. Die Planung und Organisation der einzelnen Qualifizierungsmaßnahmen werden vom Sekretariat des PAP-MV2022 Projekts maßgeblich unterstützt. Außerdem werden die sonstigen Wissenschaftler und PostDocs mit Planungs- und Organisationsaufgaben des Ausbildungs- und Qualifizierungsprogramms betraut werden. Unser erklärtes Ziel ist die interdisziplinäre Ausbildung international konkurrenzfähiger Wissenschaftler, ärzte und Entscheider in der Gesundheits- und Ernährungsbranche.